Il telefilm è narrato attraverso gli occhi dell'invisibile blogger che viene comunemente chiamata Gossip Girl (interpretata da Kristen Bell nella versione originale, doppiata in Italia da Valentina Mari). Nessuno conosce la sua identità ma il suo blog riceve l'attenzione da parte di tutti i protagonisti dell'Upper East Side, zona delle più lussuose residenze e alberghi di Manhattan. Essi ricevono le notizie di Gossip Girl attraverso un cellulare smart-phone, il Sidekick (Lg kt615), uno dei più famosi cellulari americani, che riesce a ricevere in tempo reale news e foto da internet. La serie inizia con la blogger che annuncia il ritorno in città di Serena Van Der Woodsen (Blake Lively), la ragazza "in" per eccellenza a Manhattan, la quale, circa 8 mesi prima, è partita improvvisamente per il college senza dare spiegazioni ai suoi amici, compresa la sua migliore amica Blair Waldorf (Leighton Meester). Blair, inizialmente ferita dalla partenza inaspettata di Serena, realizza che solo senza la sua amica può diventare la vera leader della scuola; per la prima volta i riflettori sono sempre su di lei. Nonostante ciò, Blair dovrà combattere per avere la piena attenzione del suo storico fidanzato Nate Archibald (Chace Crawford), in conflitto con la sua vita familiare a causa del temperamento passivo di suo padre, praticamente mantenuto dalla moglie. Ci pensa Chuck Bass (Ed Westwick), autentico dandy dalla sciarpa-marchio di garanzia, a dare una "svegliata" alla vita altrimenti noiosamente regolare e poco "in" del ragazzo.
Quando Serena torna dal suo auto-imposto esilio si ritrova sola e abbandonata dal suo ex gruppo di amici; a tenderle una mano è invece Dan Humphrey, l'outsider per eccellenza, segretamente innamorato di lei da molti anni. Dan vive fuori dal lusso e dagli sfarzi dell'Upper East Side con suo padre separato da poco, ex rock star proprietario di una galleria di arte Rufus Humphrey (Matthew Settle), e con sua sorella Jenny Humphrey (Taylor Momsen), quattordicenne in cerca di popolarità. Rufus è stato legato sentimentalmente alla madre di Serena, Lily Van Der Woodsen (Kelly Rutherford), una volta groupie della sua band, diventata poi l'ennesima pluridivorziata donna dell'alta società di Manhattan. Attorno alla vita di Dan gira Vanessa Abrams (Jessica Szohr), aspirante regista cinematografica, migliore amica di Dan nonché sua ex fiamma, tornata all'improvviso dal Vermont.
